2026年9月1日
USP <616>、USP <1174>
EP <2.9.16/2.9.34.1>
粉體堆積密度(Bulk Density）、敲擊密度（Tapped Density)、粉體流動性法規技術
一、法規核心定義與試驗目的
粉體堆積密度（Bulk Density，鬆裝密度，ρ_bulk）：
定義：未經壓實的粉末樣品質量與其表觀總體積（包含固體微粒本身體積、微粒內部孔隙以及微粒間的空隙體積）之比值。
物理意義：取決於固體密度及粉末顆粒在空間中的排列方式。粉末的膨鬆特性對製備、轉移和儲存過程極為敏感，輕微外力或震動即可改變其空間結構。
敲擊密度（Tapped Density，緊實／振實密度，ρ_tapped）：
定義：裝有粉末樣品的量筒經過機械敲擊（Tapping）達到緊密固結狀態後所測得的體積密度。
物理意義：藉由機械外力克服顆粒間的摩擦阻力 與機械咬合，使粉末顆粒重新排列至最密堆積狀態，用以評估粉末的沉降性與壓縮潛力。
粉末可壓縮性與流動指數（Compressibility Index 與 Hausner Ratio）：
顆粒間相互作用力既影響膨鬆特性亦阻礙流動，比較鬆裝密度與敲擊密度是預測粉末流動特性的關鍵指標。
計算公式：
壓縮指數（Compressibility Index / Carr's Index, %）：
壓縮指數 = 100 × (V0 - Vf) / V0 = 100 × (ρ_tapped - ρ_bulk) / ρ_tapped
豪斯納比率（Hausner Ratio, HR）：
豪斯納比率 = V0 / Vf = ρ_tapped / ρ_bulk
(V0 為初始未沉降體積，Vf 為最終敲實體積)
二、USP <616> / EP <2.9.34> 密度檢測方法與標準規格
1. 堆積密度（Bulk Density）三種標準測定法
方法一（Method I：量筒量測法）：
前處理：取樣輕柔通過大於等於 1.0 mm 篩網以打散結塊。
操作步驟：將約 100 g（秤量精確至 0.1%）樣品在不壓實狀態下導入乾燥的 250 mL 量筒（最小刻度 2 mL），平整粉面後讀取未壓實表觀體積 V0。
體積限制：若 100 g 樣品體積不在 150 至 250 mL（量筒容量的 60% 至 100%）之間，須調整取樣量；若體積在 50 至 100 mL 之間，則改用讀數精度 1 mL 的 100 mL 量筒。
方法二（Method II：體積計量法，Scott Volumeter 司各特容積計，如 PT-SV110）：
結構：頂部漏斗內置 1.0 mm 篩網，下方配置含 4 塊交錯玻璃擋板的擋板箱（使粉末滑動彈跳），底端漏斗導流至專用接收杯。
接收杯規格：
圓柱形杯：容量 25.00 ± 0.05 mL，內徑 30.00 ± 2.00 mm。
立方形杯：容量 16.39 ± 0.20 mL，內部尺寸 25.400 ± 0.076 mm。
操作規範：粉末過量注入直到溢出（方形杯高出至少 25 mm，圓柱杯高出至少 35 mm），以專用刮刀刀刃垂直接觸杯頂刮除多餘粉末（嚴禁向下壓實），秤重精確至 0.1%，進行三次獨立樣品測定並取平均值。
方法三（Method III：專用容器法）：
使用 100 mL 不鏽鋼圓柱容器，粉末自由流入溢出後刮平，秤重計算。
2. 敲擊密度（Tapped Density）測定法（如 PT-TD300）
機械運動規格：
Method 1：跌落高度 14 ± 2 mm，敲擊頻率 300 ± 15 taps/min。
Method 2：跌落高度 3 ± 0.2 mm，敲擊頻率 250 ± 15 taps/min。
總成重量：250 mL 量筒（質量 220 ± 44 g）配合支架總重為 450 ± 10 g；100 mL 量筒（質量 130 ± 16 g）配合支架總重為 240 ± 12 g。
標準敲擊程序與終點判定：
取同一樣品分別進行 10、500 與 1250 次敲擊，分別記錄體積 V10、V500 與 V1250。
終點條件：
若 |V500 - V1250| 小於等於 2 mL（使用 100 mL 量筒時為小於等於 1 mL），則 V1250 即為最終敲擊體積 Vf。
若差值大於 2 mL（或大於 1 mL），則以 1250 次為單位重複敲擊，直到連續兩次體積差符合規範為止。
三、USP <1174> / EP <2.9.16> 粉末流動性評估與分級標準
1. 休止角（Angle of Repose, α）
測試原理：粉末在水平面上堆積成對稱圓錐體時，錐面與水平基面的夾角，直接反映顆粒間摩擦力。
推薦標準程序：
採用固定直徑且具備外緣保持唇（Retaining Lip）的底座，確保粉錐形成於同質粉末層上。
漏斗出料口維持距粉錐頂部約 2 至 4 cm，隨粉錐升高平穩調高漏斗以防衝擊變形。
計算公式：tan(α) = 高度 / (0.5 × 底寬)。
2. 通過孔口之流速（Flow Through an Orifice）
適用於自由流動性物料，於圓柱容器中測定通過不同孔徑開口之質量流速或 體積流速。
容器設計規範：開口直徑大於 6 倍顆粒粒徑；圓柱直徑大於 2 倍開口直徑；粉床高度需顯著大於孔口直徑以消除粉柱壓差影響。
3. USP <1174> 流動特性分類等級表
流動特性（Flow Character） | 休止角（Angle of Repose, °） | 壓縮指數（Compressibility Index, %） | 豪斯納比率（Hausner Ratio） | 建議生產對策 |
極佳（Excellent） | 25 - 30 | ≦ 10 | 1.00 - 1.11 | 自由流動，極易充填與打錠 |
良好（Good） | 31 - 35 | 11 - 15 | 1.12 - 1.18 | 正常重力進料即可順暢流動 |
尚可（Fair） | 36 - 40 | 16 - 20 | 1.19 - 1.25 | 一般不需特殊輔助設施 |
合格（Passable） | 41 - 45 | 21 - 25 | 1.26 - 1.34 | 可能產生架橋或堵塞，需監控 |
差（Poor） | 46 - 55 | 26 - 31 | 1.35 - 1.45 | 必須加裝強制進料器、攪拌或振動 |
非常差（Very Poor） | 56 - 65 | 32 - 37 | 1.46 - 1.59 | 具高凝聚性，難以直接壓錠 |
極差（Very, very poor） | ＞ 66 | ＞ 38 | ＞ 1.60 | 極度滯流，需造粒改性後方可加工 |
四、原廠檢測設備與產研管端應用對照
儀器類別 | 設備型號 | 測試條件與方法 | 核心量測與計算結果 | 法規符合性 | 適用單位與應用範疇 |
手動粉體流動儀 | PTG-M100 | 倒入漏斗，滑動底板釋放樣品；收集於直徑 100 mm 盤面形成粉錐；手動數位高度規（精度 0.01 mm）測量錐頂。 | • 休止角（手動計算） • 流動時間（需搭配碼表） | EP <2.9.16> EP <2.9.36> USP <1174> | 研發端：小批量樣品流動性篩選、配方初步物性摸索。 |
全自動粉體流動儀 | PTG-S5 (可選配 NIR) | 內建 Sartorius 分析天平，雙紅外線感測器即時偵測出料與流速；電動測量臂自動掃描錐高；標配 PTG-ER 電動攪拌器。 | • 預設質量之流動時間 • 即時樣品流動曲線（mg/s） • 錐體體積與密度 • 自動計算休止角 • 可選配 NIR（水分/API均勻度） | EP <2.9.16> EP <2.9.36> USP <1174> ISO 4324 | 製程端/品管端/研發端：原料批次放行、混合均勻度確效、打錠充填在線監控；具備 21 CFR Part 11 完整審計追蹤。 |
司各特容積計 (鬆密度) | PT-SV110 | 樣品經 1.0 mm 篩網與 4 塊玻璃擋板減速彈跳後流入固定容積杯（25 mL 圓柱杯或 16.39 mL 方形杯），平滑刮平秤重。 | • 鬆裝堆積密度（ρ_bulk = 質量 / 體積） • 消除人為傾倒速度與衝擊偏差 | USP <616> Method II EP <2.9.34.1> ASTM B329 | 製程端/研發端：原物料比重確認（如輕質/重質氧化鎂區隔）、粉體蓬鬆度標準化。 |
敲擊密度測定儀 (振實密度) | PT-TD300 | 自動識別量筒工位；支援 Method 1（14 mm）與 Method 2（3 mm）；多段敲擊計數自動控制。 | • 散裝表觀體積（V0） • 敲實體積（Vf） • 敲擊密度（ρ_tapped） • 壓縮指數（CI）與豪斯納比（HR） | USP <616> Method I/II EP <2.9.34> DIN ISO 787-11 | 製程端/品管端：原料批次進料檢驗、建立廠規標準、量產打錠充填模具容積參數設定。 |
五、勤瑋科技觀點
在固體製劑（OSD）研發與量產製程中，粉末與顆粒的物理流動行為及堆積密度是決定打錠重量均勻度（Weight Variation）、模具充填效率、溶出度與含量均勻度（Content Uniformity）的最核心物理屬性（Critical Material Quality Attributes, CQAs）。
擺脫單一指標的侷限性：USP <1174> 特別強調，沒有任何單一方法能涵蓋粉體的動靜態行為。業界普遍建議採取聯用策略：以 PT-SV110 配合 PT-TD300 取得標準化之壓縮指數（Carr's Index）與豪斯納比率；並以 PTG-S5 獲取動態休止角、流動時間與連續質量流速曲線，才能全方位預警打錠機料斗內潛在的架橋（Arching）、鼠洞（Ratholing）或分離（Segregation）現象。
數據完整性與法規確效升級：因應國際稽核對固體物性測試的嚴格要求，採用傳統手工量筒敲擊與肉眼判讀刻度極易引入視差與人為轉寫風險。導入全自動化檢測平台（如 PT-TD300 的多段敲擊程序與 PTG-S5 的自動紅外線掃描），結合 FDA 21 CFR Part 11 與 ALCOA+ 資料完整性規範，是現代藥廠符合 PIC/S cGMP 放行檢驗的必然趨勢。
六、參考文獻與來源
USP <616> Bulk Density and Tapped Density of Powders — United States Pharmacopeia.
USP <1174> Powder Flow — United States Pharmacopeia.
EP <2.9.16> Flowability — European Pharmacopoeia.
EP <2.9.34> Bulk Density and Tapped Density of Powders — European Pharmacopoeia.
ISO 4324:1977 — Powders and granules — Measurement of the angle of repose.
ASTM B329-06 — Standard Test Method for Apparent Density of Metal Powders and Compounds Using the Scott Volumeter.
Carr, R.L. (1965). Evaluating Flow Properties of Solids. Chemical Engineering, 72, 163–168.
US FDA 21 CFR Part 11 — Electronic Records; Electronic Signatures.
