2026年8月3日
膠囊溶離試驗的流場陷阱：
不同Sinker形態對浮囊、粉栓與堆積效應之影響解析
一、文獻基本資訊與研究背景
論文題目：Investigation of Dissolution Performance of Hard Gelatin Capsule Products Using Various Sinkers（使用不同Sinker評估硬明膠膠囊製劑之溶離表現）
發表期刊：Dissolution Technologies, August 2020, pp. 21–32
DOI：10.14227/DT270320P21
通訊作者：Jennifer Dressman
研究機構：
1. 德國法蘭克福歌德大學藥物技術研究所（Institute of Pharmaceutical Technology, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany）
2. 德國弗勞恩霍夫分子生物學和應用生態學研究所（Fraunhofer IME, TMP, Frankfurt am Main, Germany）
研究背景與核心問題：
在 USP 裝置 2（Paddle 槳法）中測試膠囊劑型時，常遇到浮囊（Floating）與堆錐（Coning）兩大流場干擾。
ICH M9 指南（基於 BCS 的生物豁免指導原則）建議使用Sinker（Sinker）來克服堆錐（Coning）問題，但國際公開文獻中缺乏直接的數據支持。
本研究旨在驗證三大關鍵提問（Key Questions）：
A. 是否所有Sinker都能有效防止劑型漂浮？（Do all sinkers prevent flotation of the dosage form?）
B. 使用Sinker是否必然能提高溶離速率？（Does using sinkers consistently increase the dissolution rate?）
C. Sinker是否能穩定一致地減輕堆錐現象？（Do sinkers consistently decrease coning?）
二、測試材料、設備與分析方法
2.1 測試膠囊處方規格（摘自附錄 Supplementary Table S1）
藥物成分 | 商品名 / 批號 / 製造廠 | 平均單重 | 膠囊號數 | 表觀相對密度 | 定性處方組成（Qualitative Composition ） |
Acetaminophen (撲熱息痛 / 對乙醯氨基酚) | Ben-u-ron 500 mg Batches: 705A181, 702B171 (bene Arzneimittel GmbH) | 654 mg | 00E | 0.549 g/mL | Acetaminophen, talcum, gelatin, titanium dioxide, indigo carmine |
Fluconazole (氟康唑) | Fluconazol 100 100 mg Batch: HC8843 (1A Pharma GmbH) | 299 mg | 2 號 | 0.661 g/mL | Fluconazole, lactose, lactose-monohydrate, Mg-stearate, cornstarch, sodium dodecyl sulfate, silicon dioxide, gelatin, titanium dioxide, indigo carmine |
Ketoprofen (酮洛芬) | Gabrilen N 50 mg Batch: 180901 (mibe GmbH Arzneimittel) | 201 mg | 3 號 | 0.566 g/mL | Ketoprofen, lactose-monohydrate, Mg-stearate, silicon dioxide, gelatin, titanium dioxide, iron oxide, erythrosin, indigo carmine |
2.2 測試Sinker幾何外型與材質規格（摘自附錄 Supplementary Table S2）
Sinker代號 / 原廠型號 | 結構形態描述 | 材質 | 密度 (Density) | Sinker重量 (Mass) | 外觀尺寸 (長 x 寬) | 與膠囊接觸幾何特徵 |
CLIPS (CAPLOTH-VK) | 三爪縱向卡夾型 (Three-armed longitudinal) | 聚丙烯 (PP 塑膠) | 0.92 g/mL | 0.90 g | 32.9 x 9.9 mm | 沿膠囊長軸三點線接觸，頂端卡扣夾持 |
CAPLOTH (CAPLOTH-2S) | 橫向螺旋纏繞型 (Helical-shaped lateral) | 不鏽鋼 (Stainless Steel) | ~8.0 g/mL | 2.72 g | 26.8 x 13.7 mm | 環繞膠囊外圍，僅接觸頂部與底部，內部空間寬鬆（符合 USP 通則） |
CAPWAST (CAPWAST-23) | 縱軸支撐＋螺旋型 (Longitudinal & helical) | 不鏽鋼 (Stainless Steel) | ~8.0 g/mL | 0.94 g | 24.8 x 10.6 mm | 沿長軸緊密貼合包裹，接觸面積大（符合 USP 通則） |
JP (CUSBSK-JP) | 金屬絲網籠型 (Wire basket screen) | 不鏽鋼 (Stainless Steel) | ~8.0 g/mL | 4.57 g | 26.5 x 14.9 mm | 全封閉圓柱形細金屬絲網籠（符合日本藥典 JP 通則規範） |
2.3 溶離試驗與 HPLC 分析條件（Table 1）
溶離儀器：ERWEKA DT 80 溶離儀，USP 裝置 2（Paddle 槳法）。
測試轉速：50 rpm、75 rpm、100 rpm。
介質溫度：37.0 ± 0.5°C。
取樣時間點：5, 10, 15, 20, 30, 45 min（樣品經 0.45 µm PTFE 濾膜過濾，移動相 1:10 稀釋後 HPLC 分析，所有試驗組別均為 n = 5）。
合格標準：所有產品均統一套用 USP 常見標準 Q = 75% at 45 min。
參數 | Acetaminophen | Fluconazole | Ketoprofen |
溶離介質 | 900 mL 去氣去離子水 (USP) | 900 mL 0.1 N HCl (去氣) | 900 mL 0.05 M 磷酸鹽緩衝液 pH 7.41 (去氣, FDA 建議) |
移動相 | MeOH : H2O (40:60), pH 3.35 | MeOH : H2O (50:50), pH 3.03 | ACN : H2O (50:50), pH 3.03 |
流速 / 偵測波長 | 0.5 mL/min / 250 nm | 0.5 mL/min / 261 nm | 1.0 mL/min / 258 nm |
滯留時間 / 定量極限 (LOQ) | 7.2 min / 1.6 µg/mL | 11.1 min / 5.8 µg/mL | 8.45 min / 2.2 µg/mL |
相關係數 (R) | 0.999 | 0.999 | 0.999 |
特殊操作 | — | — | 避光操作（棕色進樣瓶）防止光解反應 |
三、試驗數據與實驗現象深度分析
3.1 Ketoprofen（弱酸高溶解度、無 Coning 現象）
Ketoprofen 膠囊（含氣少、表觀密度 0.566 g/mL），在 pH 7.41 介質中溶解度極高，在 50–100 rpm 下均未觀察到堆錐（Coning）。無Sinker時僅短暫漂浮約 30 秒即下沉。
溶離試驗數據（Table 2 節錄，平均值 % ± SD, n = 5）：
50 rpm：
15 min：Without Sinker 88.85 ± 6.37% > CLIPS 87.40 ± 14.06% > CAPWAST 81.22 ± 4.87% > CAPLOTH 79.06 ± 10.90% > JP 78.33 ± 13.17%
45 min：全數達標（Without Sinker 103.86%, CLIPS 98.88%, CAPWAST 96.63%, JP 96.54%, CAPLOTH 94.69%）。
75 rpm：
10 min：CLIPS (99.37 ± 1.81%) 顯著高於無Sinker (83.33 ± 10.81%, p = 0.004)。CAPLOTH (83.51%), JP (82.57%), CAPWAST (76.63%)。
15 min：CLIPS 達到 103.13%，其餘Sinker組介於 88.45%–95.39%。
100 rpm：15 min 時所有組別溶出均達 96%–101%，Sinker與無Sinker間無顯著差異。
現象機理解析：
1. 50 rpm 下「無Sinker」溶離最快：膠囊在杯中無拘束自由翻滾，藥物顆粒及膠囊表面液體擴散層（Diffusion layer）厚度有效減薄，對流更新速率最高。
2. 75 rpm 下 CLIPS 出現「人為假性加速（Artifactual Increase）」：CLIPS 重量僅 0.90 g 且密度低，在 75 rpm 流場中與膠囊一同劇烈旋轉擺動，充當了「額外微型攪拌子」，強制加速了微粒擴散。
3.2 Fluconazole（酸中溶解度較高、強烈黏性粉栓 Plug 形成）
Fluconazole 膠囊（密度 0.661 g/mL），無Sinker或使用 CLIPS 時會漂浮約 5 分鐘。所有組別在各轉速下均觀察到不同程度的膠囊內容物結塊成栓（Plug formation）。
溶離試驗數據（Table 3 節錄，平均值 % ± SD, n = 5）：
50 rpm：所有組別在 45 min 時全數不合格（Q < 75%）！
45 min 溶出率：CAPLOTH (65.96 ± 4.56%) > CAPWAST (60.03 ± 10.92%) > Without Sinker (58.11 ± 5.82%) > JP (56.87 ± 6.05%) > CLIPS (56.25 ± 9.98%)。
75 rpm：
45 min 溶出率：CAPLOTH (84.33 ± 9.71%)、CLIPS (81.07 ± 5.39%)、Without Sinker (79.75 ± 10.81%) 達標；而 JP (73.01 ± 9.28%) 與 CAPWAST (73.08 ± 9.90%) 判定不合格。
無Sinker組在 50 rpm 與 75 rpm 間的相似度因子 f2 = 39（存在顯著差異）。
100 rpm：
Without Sinker (90.99%), CAPLOTH (83.88%), CLIPS (82.73%), CAPWAST (76.93%) 皆通過，唯獨 JP Sinker（73.69 ± 3.96%）依然未達 75% 規範。
現象機理解析：
1. JP Sinker 的金屬網籠堵塞致命傷：JP Sinker的絲網開孔極小，流體剪切難以進入內部。軟化的明膠溶解時黏附並堵塞金屬絲網孔隙，導致膠囊殼崩解受阻並向內塌陷，藥物粉體被包覆在網籠內形成緻密粉栓（Plug），即使在 100 rpm 強水動力下依然無法完全釋放。
2. CAPLOTH 表現最優：CAPLOTH 內部空間寬裕，膠囊未受到徑向擠壓，明膠融化時不易包覆藥粉，形成的粉栓體積最小，藥物釋放最快。
3. CLIPS 漂浮失效：由於 CLIPS 塑膠密度小於水（0.92 g/mL），雖然膠囊裝填緊湊，但膠囊內微量空氣使 CLIPS 連同膠囊在液面漂浮長達 5 分鐘，失去沉降作用。
4. CAPWAST 的雙刃劍效應：細螺旋段切開了膠囊殼（促進溶離），但縱向支撐柱大面積接觸膠囊長軸，促使明膠向內塌陷包裹藥物（抑制溶離）。
3.3 Acetaminophen（高水溶性、高含氣量、典型嚴重堆錐 Coning）
Acetaminophen 膠囊（500 mg, 00E 號膠囊，密度僅 0.549 g/mL，含大量空氣），在所有轉速下無Sinker均在液面漂浮長達 10 分鐘，且在 50 rpm 杯底中心呈現嚴重的沉積錐（Coning）。
溶離試驗數據（Table 4 節錄，平均值 % ± SD, n = 5）：
50 rpm：
45 min 溶出率：CLIPS (83.74 ± 3.52%) 唯一達標；Without Sinker 達 79.02 ± 5.73% 達標；其餘金屬Sinker全數不合格：JP (69.87 ± 5.12%)、CAPLOTH (65.41 ± 5.62%)、CAPWAST (55.09 ± 3.23%)。
15 min 釋放量：Without Sinker（57.96%）比 CAPWAST（34.65%）、CAPLOTH（45.13%）、JP（46.61%）高出 10%–23%！
75 rpm：
45 min 溶出率：CLIPS (98.09%), Without Sinker (91.69%), CAPLOTH (87.17%), JP (81.48%) 均達標；CAPWAST 僅 76.67 ± 4.03% 勉強過關。
15 min 釋放量：CLIPS (94.54%) 顯著高於無Sinker (81.41%, p = 0.0007)。
100 rpm：
堆錐完全散開，45 min 全數達 94.8%–100.8%。無Sinker在 50 rpm 與 75 rpm 溶離曲線之 f2 = 34。
現象機理解析：
1. 反駁 ICH M9 Sinker消錐論點：Acetaminophen 本身極易溶於水，但在 50 rpm 下，使用三款不鏽鋼金屬Sinker（CAPLOTH, CAPWAST, JP）的溶離結果反而大幅低於「無Sinker組」。
2. 水動力死區陷阱：金屬Sinker（密度 ~8.0 g/mL）將膠囊強制壓制在攪拌槳正下方流速近乎為零的區域。明膠在接觸面融化塌陷，使粉體直接沉積在杯底中心形成緊密的堆錐（Coning mound），造成假性偏低的溶離數據。
3. CLIPS 的假性干擾：CLIPS Sinker因為質輕而在杯底隨水流旋轉擺動，機械性打散了沉積錐，導致其溶離速度異常偏高（人為假象）。
3.4 核心問題實證檢驗與指南爭議
核心提問 | 實證結論 | 關鍵科學機理解析 |
A. 是否所有Sinker都能防止漂浮？ | 否 (NO) | 聚丙烯製 CLIPS 密度僅 0.92 g/mL，含氣膠囊帶動Sinker在液面漂浮長達 5–10 分鐘，失去沉降功能。 |
B. 使用Sinker是否必然能提高溶離速率？ | 否 (NO) | Sinker接觸面常導致明膠軟化塌陷、夾陷粉體形成粉栓（Plug）；網孔更會被明膠黏液堵塞（如 JP），溶離顯著減慢。 |
C. Sinker是否能穩定一致地減輕堆錐？ | 否 (NO) | 金屬Sinker將樣品壓入槳底死區，反而加劇並結實了堆錐（Coning）；ICH M9 Sinker消錐之建議不具普適性。 |
ICH M9 建議之科學盲點：ICH M9 指南建議在發生 Coning 時引入Sinker。然而數據證實，重質金屬Sinker恰恰是加劇 Coning 偽缺陷的元兇，且Sinker未能降低數 據標準差（SD），有時甚至增加變異性。
消除堆錐與死區的正確科學對策：
1. 提升攪拌轉速：將轉速提升至 75 rpm 或 100 rpm，能有效破壞槳底水動力死區，使堆積錐自然散開，消除流場假象。
2. 採用頂峰杯（Peak Vessels）：底部中央凸起錐體從幾何上徹底消除死區，迫使未分散粉體進入高對流流場，是替代提高轉速的優良物理方案。
四、勤瑋科技觀點
在口服膠囊固體製劑（OSD）的溶離試驗與方法開發實務中，我們經常發現：許多研發人員在面對膠囊漂浮或杯底堆錐（Coning）時，常習慣性隨意投入Sinker，卻常引發溶離曲線變異驟增（%RSD > 20%）或假性溶離未達標（Pseudo-OOS）。
此現象的核心根源，往往在於「Sinker幾何形態與溶離杯底微觀水動力流場」的相互干擾。依據法蘭克福大學與 Fraunhofer IME 之權威實證研究（Dissolution Technologies, Aug 2020），ICH M9 指南建議「以Sinker解決堆錐」存在顯著科學盲點——重質金屬Sinker往往將膠囊強制壓制在攪拌槳正下方流速近乎為零的死區，使明膠融化塌陷後將藥粉緊箍形成緻密粉栓（Plug），溶離速度反而大幅落後於無Sinker組。
面對膠囊劑型溶離評估之流場瓶頸與假性干擾，在採購與耗材導入上遵循以下科學決策：
核心常備主力：全系列「開式寬鬆螺旋Sinker」（CAPLOTH 形態）
實證數據顯示其表現最為穩定。開放式螺旋幾何僅接觸膠囊兩端，內部流路暢通無阻，可最大限度暴露劑型有效溶離表面積，從根本避免明膠向內塌陷包覆藥粉。Prosense 應將其列為 00 號至 4 號膠囊的第一推薦庫存標準件。
增補利基規格：軟膠囊專用「防夾膨脹型寬幅Sinker」（Oversized Sinker）
軟膠囊受熱吸水後會產生 10%–20% 的徑向體積膨脹。若採用標準尺寸Sinker易引發夾壓破裂（Pinching Effect），導致內容物油相黏附在金屬線上造成 3%–5% 的回收率損失。建議 Prosense 專案引進內徑與長度加大 2–3 mm 的寬幅規格，維持膨脹自由度與數據再現性。
設立採購負面清單：全面剔除塑膠夾與明膠用細絲網籠
1. 徹底淘汰聚丙烯塑膠Sinker（如 CLIPS，密度 0.92 g/mL）：其浮力無法抑制含氣膠囊漂浮，且在 75 rpm 流場中易產生自轉晃動的人為假性加速。
2. 嚴格警示日本藥典式金屬絲網籠（JP Basket）：明膠溶出時會直接糊住微小網孔造成嚴重假性 OOS，僅限保留於不崩解微丸（Pellets）測試，明膠硬膠囊全面禁用。
極致材質與幾何公差把關
所有金屬Sinker一律採用 AISI 316L 醫療級不鏽鋼，經鏡面電解拋光處理（Ra < 0.4 µm）以完全消除 API 吸附風險（吸附回收率符合 98.0%–102.0%）；單件重量公差嚴格控制在 ±0.1 g，幾何尺寸公差控制在 ±0.5 mm 以內。
系統性解決 Coning：搭配「頂峰杯（Peak Vessel）」捆綁推廣
堆錐現象應透過流體力學方式化解（如合理提高轉速至 75–100 rpm，或改採底部具倒錐導流結構的 Peak Vessel），而非盲目加Sinker。Prosense 可將Sinker與頂峰杯形成組合方案，為藥廠客戶提供最專業的合規技術諮詢。
五、參考法規與文獻
1. US FDA — Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules (Guidance for Industry).
2. ICH M9 — Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers (Step 4, 2020).
3. USP <711> Dissolution — The United States Pharmacopeia and National Formulary; Rockville, MD.
4. EP <2.9.3> Dissolution Test for Solid Dosage Forms — European Pharmacopoeia.
5. JP 18 <6.10> Dissolution Test — Japanese Pharmacopoeia.
6. Mansuroglu, B.; Dressman, J. (2020). Investigation of Dissolution Performance of Hard Gelatin Capsule Products Using Various Sinkers. Dissolution Technologies, 27(3), 21–32. DOI: 10.14227/DT270320P21.
7. Gray, V.; Kelly, G.; Xia, M.; et al. (2009). The Science of USP 1 and 2 Dissolution: Present Challenges and Future Relevance. Pharmaceutical Research, 26(6), 1289–1302.
8. Higuchi, M.; Yoshihashi, Y.; Terada, K.; Sugano, K. (2014). Minimum Rotation Speed to Prevent Coning Phenomena in Compendium Paddle Dissolution Apparatus. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 65, 74–78.
9. Baxter, J.; Kukura, J.; Muzzio, F. (2005). Hydrodynamics-Induced Variability in the USP Apparatus II Dissolution Test. International Journal of Pharmaceutics, 292(1–2), 17–28.
10. Mirza, T.; Joshi, Y.; Liu, Q.; Vivilecchia, R. (2005). Evaluation of Dissolution Hydrodynamics in the USP, Peak and Flat-Bottom Vessels Using Different Solubility Drugs. Dissolution Technologies, 12(1), 11–16.
