局部使用 半固體製劑上市後變更：
IVRT 與 IVPT 試驗法規依據與執行要點
一、 法規背景與指引架構
外用半固體製劑（包含乳膏劑 Cream、軟膏劑 Ointment、凝膠劑 Gel、洗劑 Lotion 等）屬於多相複合配方體系。此類製劑之有效成分釋放速率與生體可用率，高度取決於內相與外相的界面張力、結晶粒徑分布、流變學特性（黏度與剪切應力）以及分配係數。
依據衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）於民國 114 年 1 月頒布之《局部使用半固體製劑上市後變更指引》，並銜接上位法規《皮膚外用製劑療效相等性驗證指引》：
體外釋放試驗（IVRT, In Vitro Release Testing）：
主要用於外用半固體製劑於「次要改變」及「製造場所主要改變」時，客觀評估藥品在處方調整、設備更換、批量放大或廠址遷移前後，其主成分釋出速率之一致性。
體外經皮穿透試驗（IVPT, In Vitro Permeation Testing）及體內生體相等性（BE）：
當變更涉及「主要改變」（如賦形劑改變幅度超出規範、懸浮主成分之結晶型態改變），或產品於最初查驗登記時係以體外生體相等性（In Vitro BE: Q1/Q2/Q3 微觀結構 + IVRT + IVPT）核准上市者，必須透過經皮穿透吸收（IVPT）或體內相等性試驗，證明變更前後具有相同之臨床療效與安全性。
二、 上市後各項變更等級與「應檢附試驗」法定依據
依據指引第三節至第六節及附件一之對照標準，各項變更所需檢附之試驗依據分類如下：
1. 成分及組成之變更（指引第三節）
不屬主要及次要改變（免驗）：
任何單一賦形劑變更量在 5% 以下，且所有賦形劑累計變更量在 5% 以下；或單一純度 95% 以上之結構賦形劑來源變更。
次要改變（法定必須檢附：體外釋放試驗 IVRT）：
任何單一賦形劑變更量介於 5% 至 10% 之間。
所有賦形劑累計變更量介於 5% 至 10% 之間。
結構組成賦形劑之來源變更，或其技術等級（Technical Grade）發生變更。
懸浮主成分之粒徑分布（PSD）發生變更。
主要改變（法定必須檢附：體內生體相等性試驗或經皮穿透吸收試驗）：
賦形劑改變幅度超出次要改變範圍（單一或累計變更超過 10%）。
懸浮主成分之晶型（Polymorphism）發生改變。
2. 製造過程與設備變更（指引第四節）
不屬主要及次要改變（免驗）：
手動製程變更為自動化或機械化設備；或更換為設計相同、操作原理相同之替代設備。
次要改變（法定必須檢附：體外釋放試驗 IVRT）：
更換為不同設計或不同操作原理之製程設備。
混合設備類型變更（例如：低剪切力攪拌設備變更為高剪切力乳化設備）。
混合速率、混合時間、冷卻速率或製程等待時間超出 原已核准之範圍。
各相（油相、水相）之混合添加流程發生變更。
3. 批量放大或縮小變更（指引第五節）
不屬主要及次要改變（免驗）：
批量放大或縮小在 10 倍以內，且使用相同操作原理設備並遵循相同 SOP。
次要改變（法定必須檢附：體外釋放試驗 IVRT）：
批量放大或縮小超過 10 倍以上。
4. 製造場所之變更（指引第六節）
不屬主要及次要改變（免驗）：
同一廠區或設施內部之地點微調。
次要改變（符合特定先決條件）：
遷移至相鄰廠區或接壤街區設施，且設備、製程與標準作業程序完全相同。
主要改變（法定必須檢附：體外釋放試驗 IVRT）：
遷移至不同廠區（非相鄰街區之全新廠址）。
新增或變更受託製造廠（CMO）。此項雖屬製造場所之主要改變，但在設備、製程與處方相同前提下，指引明定應檢附變更前後各一批之 IVRT 釋出試驗資料佐證品質一致。
三、 體外釋放試驗（IVRT）之法定操作規範與統計判定準則（指引第七節）
1. 理論基礎與釋出速率計算
外用半固體製劑之釋放依循 Higuchi 擴散動力學原理。試驗係以主成分在受藥室媒液中之單位面積累積累積釋放量（微克每平方公分）對「時間平方根」作圖，直線部分之斜率即定義為「體外釋出速率（Release Rate）」。
2. 實驗設備與參數設定標準
擴散槽型式： 標準 Franz 垂直擴散槽（Franz Diffusion Cell），標準開口直徑為 15 毫米（孔口面積約 1.77 平方公分）。
合成膜選用： 採用孔徑約 70 微米之惰性合成微孔膜（如聚碸 Polysulfone、纖維素酯 MCE 或聚四氟乙烯 PTFE），膜材料不可吸附有效主成分，亦不可成為藥物擴散釋放之速率限制障礙。
給藥劑量（無窮劑量 Infinite Dose）： 膜表面需均勻塗布約 300 毫克之半固體樣品，並保持受藥端與給藥端密封，防止揮發造成基劑基質濃縮。
受藥媒液與取樣： 受藥媒液需具備適當溶解度以維持漏槽條件（Sink Condition），恆溫控制於 32 度或 37 度。試驗總時間通常為 6 小時，且至少包含 5 個以上之採樣時間點。每次抽樣後，必須立即回補等體積、等溫度之新鮮受藥媒液，且擴散膜下方不可有氣泡殘留。
3. 法定兩階段無母數統計判定標準（90% 信賴區間）
指引要 求試驗需將變更前（對照批 R）與變更後（受試批 T）之樣品同時置於擴散槽中進行平行比對。評估指標為兩者釋放速率比值（T/R 比值）之中位數 90% 信賴區間，該區間必須完全落在 75.00% 至 133.33% 的合格界限內。
第一階段（Stage 1）：
各取受試批與對照批樣品各 6 槽，進行 2 次獨立試驗（每批共獲得 6 個釋放斜率）。計算受試批與對照批斜率之所有可能比值，共產生 36 個 T/R 比值。
將 36 個比值由小至大排序。
取排序第 8 位作為 90% 信賴區間下限，第 29 位作為上限。
若此區間落在 75.00% 至 133.33% 範圍內，判定通過試驗。若未落入此範圍，則進入第二階段。
第二階段（Stage 2）：
額外執行 4 次試驗（每批各增加 12 個斜率，使累積斜率數達到各 18 個）。將 18 個受試批斜率與 18 個對照批斜率交叉相除，共產生 324 個 T/R 比值。
將 324 個比值由小至大排序。
取排序第 110 位作為 90% 信賴區間下限，第 215 位作為上限。
若此區間完整落在 75.00% 至 133.33% 範圍內，判定兩者體外釋放速率相等；反之則判定不相等。
四、 體外經皮穿透試驗（IVPT）之關聯與法規 銜接依據
依據指引第一節及第八節之銜接說明：
體外生體相等性核准產品之變更延續性：
若藥品於初次申請上市查驗登記時，係依據《皮膚外用製劑療效相等性驗證指引》以體外試驗途徑（證明 Q1 處方相同、Q2 組成比例相同、Q3 微觀流變結構相同，並以 IVRT 及 IVPT 作為佐證）免除臨床試驗獲准者，當其上市後發生重大變更時，必須延續相同之技術架構，檢附以人體或哺乳類離體皮膚進行之 IVPT 穿透試驗資料，比對最大穿透通量（Jmax）、累積穿透量（AUC）及滯後時間（Lag Time）。
主要改變（Major Changes）之替代評估：
若處方發生大幅度變更（如賦形劑改變超過 10% 或晶型改變），藥品無法僅依賴 IVRT 證明品質均一。依據當 前國際法規趨勢，藥廠除可執行傳統人體臨床療效試驗或血管收縮皮膚蒼白試驗外，亦可向主管機關申請諮詢，採用嚴謹之經皮吸收研究（如符合規範之 IVPT 或皮膚微透析技術）作為生體相等性之佐證依據。
五、 藥廠執行 IVRT / IVPT 實驗之技術建置要點
為符合本指引在樣品多槽交叉比對、取樣時間精準度、排除氣泡干擾、等溫回補及數據完整性之嚴格稽核要求，實驗建置建議掌握以下關鍵環節：
無氣泡流路與自動傾斜排氣：
指引第 11 頁特別載明，若擴散膜下方存在氣泡，將導致受藥面受阻並產生極端數據偏差。建議採用具備側向無氣泡導流臂或自動傾斜排氣機制之 Franz 擴散槽系統，徹底排除氣泡滯留。
高精度微量取樣與等溫等體積回補：
IVRT 需於 6 小時內進行密集取樣，每次取樣之體積偏差與回補溫度必須嚴格控制。採用多通道推拉式精密注射泵取樣站，能確保各採樣點完全同步，並維持受藥槽液位高度與恆溫狀態（32度或37度加減0.5度以內），避免擴散驅動壓差改變。
溶媒預先脫氣程序：
受藥媒液在加溫攪拌狀態下極易析出微細溶存氣泡，干擾微孔膜接觸面。於進樣前透過高真空脫氣設備進行預處理，是確保實驗再現性與通過查驗稽核之重要標準流程。
數據完整性與審計追蹤（21 CFR Part 11）：
所有取樣時間、溫度紀錄、 轉速控制及樣品分裝程序，應具備電子記錄與不可竄改之審計追蹤路徑，確保符合國際 ALCOA 原則與 TFDA 查驗登記之資料完整性要求。
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